Elle fut repeuplée par les Doriens (v. 1000 av. J.C.), qui fondèrent la cité de Théra, laquelle fonda à son tour la colonie de Cyrène (VIIe s. av. J.C.).
L'île prit le parti des Athéniens durant la guerre du Péloponnèse.
Importante base navale sous les Ptolémées, elle passa ensuite sous la domination romaine, puis byzantine. (C'est alors qu'elle prit le nom de Sainte-Irène, d'où Santorin.
Après la domination byzantine, l'île est attribuée aux Vénitiens en 1204, ils la nomment "Santorini" d'après le sanctuaire de Santa Irini (Ste Irène de Salonique mourut dans l'île en 304)
Entre 1579 et 1821 (date de la révolution grecque), Santorin a été occupée par l'Empire Ottoman.
De 1573 à 1711, plusieurs cônes volcaniques se forment dans la caldeira, ils se souderont (1867 à 1928) pour former la Néa Kaméni, "la nouvelle brûlée).
1956 : dernier séisme : 2000 maisons détruites, 50 morts.